Istraživači sa University of Toronto otkrili su mehanizam popravke DNK koji unapređuje razumevanje procesa u kome ćelije našeg tela ostaju zdrave, što bi moglo da dovede do novih tretmana za rak i progeriju, kao i da spreči prerano starenje. Reč je o procesu popravke ljudske DNK nuklearnom metamorfozom.
Kako se oštećuju ćelije i da li je moguće „popraviti“ DNK?
Naučnici kažu da je studija publikovana u Nature Structural and Molecular Biology na dobrom tragu da reši misteriju kako se dvostruki lanac DNK lomi i nuklearni omotač povezuje sa „popravkom“ ljudskih ćelija.
– Dvolančani prekidi DNK nastaju kada su ćelije izložene zračenju ili hemikalijama, ali i kroz unutrašnje procese kao što je replikacija DNK. To je jedna od najozbiljnijih vrsta oštećenja DNK, jer ne samo da mogu da zaustave rast ćelija ili ih dovedu do prekomernog napona, već i da podstaknu starenje i razvoj malignih bolesti – navodi se u saopštenju University od Toronto.
Tim naučnika koji je učestvovao u studiji: Mia Stanic, Razqallah Hakem, Mitra Shokrollahi, Karim Mekhail, Anisha Hundal Foto: Erin Howe/University of Toronto
Šta su naučnici znali do sada: Kako nastaju tubuli
Još 2015. godine u ranijoj studiju, profesor Mekhail i saradnici su pokazali na koji način motorni proteini duboko unutar jezgra ćelija kvasca prenose dvolančane prekide do kompleksa proteina ugrađenih u nuklearni omotač na ivicama ćelijskog jezgra. Druge studije otkrile su povezane mehanizme u procesu popravke DNK kod mušica i nekih drugih organizama. Međutim, naučnici koji istražuju slične mehanizme kod ljudi i drugim ćelijama sisara do sada su prijavljivali malu ili nikakvu mobilnost DNK za većinu ovakvih prekida.
– Znali smo da su proteini nuklearnog omotača važni za popravku DNK u većini ovih organizama, pa smo pokušali da objasnimo tu ograničenu pokretljivost oštećene DNK u ćelijama sisara – rekao je Mekhail.
Kada je DNK unutar jezgra ljudske ćelije oštećena, specifična mreža mikrotubulskih filamenata formira se u citoplazmi i „gura“ omotač ćelijskog jezgra. To dovodi do stvaranja sićušnih cevčica (tubula), koji dopiru do jezgra i kanališu većinu dvolančanih prekida, dodaje se u saopštenju Univerziteta u Torontu.
Reverzibilna metamorfoza: Kako se ponovo povezuje oštećena DNK?
Naučnici su dalje detaljno opisali više aspekata ovog procesa. Naime, enzimi koji se nazivaju kinaze odgovora na oštećenje DNK i tubulin acetiltransferaza su glavni regulatori procesa i podstiču formiranje tubula. Enzimi talože hemijsku oznaku na određenom delu filamenata mikrotubula, što ih podstiče da regrutuju sićušne motorne proteine i potiskuju nuklearni omotač. Posledično, proteinski kompleksi koji iniciraju popravku guraju omotač duboko u jezgro, stvarajući „mostove“ do prekinutih delova DNK.
– To osigurava da jezgro prolazi kroz oblik reverzibilne metamorfoze, omogućavajući omotaču da privremeno infiltrira DNK kroz jezgro, locirajući i ponovo povezujući oštećenu DNK – objašnjava profesor Mekhail.
Da li je ovo otkriće nada za obolele od raka i od progerije
Naučna zajednica je sa velikim interesovanjem propratila nalaze studije i preovladava mišljenje da rezultati mogu imati značajne implikacije za tretmane kod nekih vrsta raka.
Naime, normalne ćelije koriste tubule nuklearnog omotača za popravku DNK, ali se čini da su ćelijama raka „potrebniji“. Kako bi istražio potencijalni uticaj ovog mehanizma, tim istraživača je analizirao podatke iz lekarskih kartona 8.500 pacijenata sa različitim vrstama maligniteta. Potreba je bila vidljiva kod više vrsta karcinoma, uključujući trostruko negativni karcinom dojke, inače vrlo agresivan.
– Do sada, naučnicima nije bilo do kraja jasno kakav je uticaj nuklearnog omotača na popravku oštećene DNK u ljudskim ćelijama. Naše istraživanje je otkrilo da faktori ciljanja koji moduliraju nuklearni omotač za popravak oštećene DNK efikasno sputavaju razvoj raka dojke – kaže profesor dr Razqallah Hakem i dodaje da kod trostruko negativnog karcinoma dojke postoje povišeni nivoi tubula. Mogući razlog je to što imaju više oštećenja DNK u odnosu na normalne ćelije.
Kada je tim istraživača eliminisao gene potrebne za kontrolu tubula, ustanovljeno je da su ćelije raka su bile manje sposobne da formiraju tumore.
Šta su PARP inhibitori i na koji način se sprečava umnožavanje ćelija raka
Jedan od lekova koji se koristi za lečenje trostruko negativnog raka dojke je klasa lekova poznatih kao PARP inhibitori. PARP je enzim koji vezivanjem pomaže u popravljanju oštećene DNK. PARP inhibitori blokiraju enzim da izvrši popravku, praktično sprečavajući da se krajevi dvolančanog prekida DNK u ćelijama raka ponovo povežu jedni s drugima. Na kraju, ćelije raka spajaju dva slomljena kraja koji nisu deo istog para. Kada se stvori više neusklađenih parova, rezultirajuće strukture DNK onemogućavaju ćelije da se kopiraju i umnožavaju.
– Naša studija pokazuje da sposobnost leka da pokrene ove neusklađenosti zavisi od tubula. Kada je prisutno manje tubula, ćelije raka su otpornije na PARP inhibitore – objašnjava profesor dr Razqallah Hakem.
Važna informacija i za obolele od retke bolesti progerije: U istraživanju i naučnica sa ex-yu prostora
Prof. Karim Mekhail napominje da je otkriće značajno i za stanja koja podrazumevaju prerano starenje, kakvo je bolest progerija. Reč je o retkom genetskom oboljenju koja izaziva ubrzano starenje u prve dve decenije života. Obično dovodi do rane smrti.
Progerija je povezana sa genom koji kodira lamin A, a mutacije ovog gena smanjuju krutost nuklearnog omotača. Tim je takođe otkrio da je ekspresija mutantnog lamina A dovoljna da izazove tubule, čiju su aktivnost agensi koji oštećuju DNK dodatno pojačali. Naučnici iz studije mišljenja su i da slab pritisak na nuklearni omotač podstiče stvaranje tubula u ćelijama koje prerano stare. Uz to, studija sugeriše i da kod progerije popravka DNK može biti ugrožena prisustvom previše ili loše regulisanih tubula. Moguće je da ovi navodi impliciraju i efekte kod mnogih drugih medicinskih stanja.
Naučnici su optimisti i kažu da se očekuje nastavak istraživanja sa nadom za stvaranje novih terapija.
Zanimljivo je da je član istraživačkog i Mia Stanić, bosansko-hercegovačka naučnica koja je diplomirala na Univerzitetu u Sarajevu i doktorirala na Univerzitetu Heildelberg 2019.godine u Nemačkoj. Dr Stanić je 2020.godine postala docent na Univerzitetu u Torontu.
Bravo.