Dve nove studije su otkrile da veći broj ponavljajućih genetskih sekvenci unutar gena CASP8 proizvodi toksične proteine poznate kao poliGlicin-Arginin (polyGR), koji su povezani s povećanim rizikom za razvoj Alchajmerove bolesti (AD). Stručnjaci ističu da bi, ukoliko dalja istraživanja potvrde ove nalaze, kliničari trebalo da obrate veću pažnju na prisustvo ovih ekspanzija.
Alchajmerova bolest u novom svetlu: Tajna određenih ponavljajućih DNK sekvenci
Ponavljajuće ekspanzije – dugačke, ponavljajuće sekvence DNK koje su naučnici nekada smatrali „genetičkim otpadom“, mogu igrati ranije neprepoznatu ulogu u riziku za razvoj Alchajmerove bolesti, pokazuju dve nezavisne studije.
Studija objavljena 18. februara u časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences, identifikovala je kratku GGGAGA tandem ponovljenu sekvencu u genu CASP8, koja stvara toksične poliGR proteine. Jedna varijanta ove genetske ekspanzije povećava rizik za Alchajmerovu bolest čak 2,2 puta. Iznenađujuće, ovaj protein je pronađen u polovini mozgova osoba koje su umrle sa dijagnozom Alchajmerove bolesti, što ukazuje na potencijalnu ključnu ulogu u njenom razvoju.
Druga studija, objavljena nešto ranije, 28. januara u časopisu Nature Communications, analizirala je 30 različitih ponavljajućih sekvenci u genomu, koristeći uzorke DNK iz krvi. Dok je većina osoba imala prosečno četiri takve ekspanzije, 1,2 odsto ispitanika nosilo je 30 ili više. Kod njih je rizik za razvoj Alchajmerove bolesti bio čak 3,7 puta veći u poređenju sa onima koji su imali samo dve ekspanzije.
– Ove sekvence se nalaze u delu genoma koji ranije niko nije proučavao jer nismo imali ni alatke ni podatke za to – rekao je dr Majkl Guo sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Pensilvaniji.
Relativni rizik visok, ali apsolutna učestalost niska: Alchajmerova bolest, novi podaci i „vrh ledenog brega“
Iako je relativni rizik od Alchajmerove bolesti povezan sa ovim genetskim promenama značajan, apsolutna učestalost ostaje niska: samo 7,5 odsto mozgova osoba sa dijagnozom AD je imalo pomenutu ekspanziju u genu CASP8, u poređenju sa 3,6 procenata u kontrolnoj grupi. U drugoj studiji, 2 odsto obolelih je imalo najmanje 30 ponavljajućih ekspanzija. U kontrolnoj grupi to je bio slučaj kod samo 0,54 procenta.
– Ono što smo do sada otkrili verovatno je samo vrh ledenog brega – rekao je dr Guo.
Šta bi mogla da pokaže dublja analiza
Autori PNAS studije su prvo uočili da 45 od 80 analiziranih mozgova osoba sa AD sadrži ranije nepoznat toksičan protein polyGR. Koristeći novu tehniku baziranu na neaktivnoj verziji CRISPR Cas9, pronašli su da je uzročnik GGGAGA ekspanzija u intronu gena CASP8. Ova varijanta je otkrivena u 7,5 odsto obolelih, naspram 3,6 posto u kontrolnoj grupi.
Pored toga, pokazano je da prisustvo polyGR proteina povećava nivoe fosforilisanog tau proteina, ključnog biomarkera koji se proverava kada je u pitanju Alchajmerova bolest.
Skeniranje celog genoma
Tim dr Guoa je analizirao uzorke krvi 2.981 osobe (1.489 sa AD i 1.492 iz kontrolne grupe). Rezultati su pokazali da veći broj ponavljanja nosi i veći rizik:
- osobe sa 10 ili manje ponavljanja imale su niži rizik OR 0,77
- one sa 10–20 ponavljanja imale su OR 1,32
- sa 20–30 ponavljanja OR 1,77,
- više od 30 ponavljanja – OR 3,69.
Takođe su imale i teži oblik bolesti.
Za sada nije jasno kako STR (short tandem repeat) sekvence utiču na interakciju sa amiloidom i tau proteinom. Pretpostavlja se da postoji međudejstvo sa drugim genetskim i spoljnim faktorima, ali su za potvrdu potrebna dodatna istraživanja.
Mišljenja stručnjaka
Studija iz Nature Communications dodatno potvrđuje nalaze iz PNAS rada. Obe koriste različite metodologije, ali dolaze do sličnih zaključaka: povećan broj ponavljanja znači veći rizik.
Profesor Džefri Vens iz Univerziteta u Majamiju ocenio je PNAS studiju kao „čvrsto utemeljenu“, ističući posebno vezu sa povišenim tau proteinima. Međutim, naglašava da su korišćeni modeli biohemijskog stresa i da nije jasno kako se to prevodi u realni životni stres.
Profesor Rudi Tanzi sa Harvarda ističe da mutacije u genu CASP8 ranije nisu imale jak uticaj u genetskim studijama. Sada se postavlja pitanje da li GGGAGA ponavljanje direktno uzrokuje patogene efekte ili samo prati drugu mutaciju u tom genu.
– Verujem da se ova sekvenca abnormalno prevodi u toksičan polyGR protein, ali potrebno je još dokaza“, zaključuje Tanzi.
