Nusproizvod vitamina A mogao bi da bude jedan od razloga zašto imuni sistem ponekad „popušta“ pred tumorima

Nusproizvod vitamina A mogao bi da bude jedan od razloga zašto imuni sistem ponekad „popušta“ pred tumorima. Naučnici su otkrili da metabolički derivat vitamina A, poznat kao sve-trans retinoinska kiselina, može da ugrozi prirodan imuni odgovor organizma na karcinom, ali i da smanji efikasnost određenih imunoterapija, uključujući i vakcine protiv raka.

Istraživači sa Princeton University Branch (ogranka Ludwig Institute for Cancer Research) identifikovali su nove mehanizme pomoću kojih retinoinska kiselina utiče na ćelije imunog sistema i praktično ih „preusmerava“ tako da tumor dobija prednost.

Preporučujemo

Retinoinska kiselina kao nusproizvod vitamina A menja te ćelije imunog sistema

Uloga metabolita vitamina A (retinoida) već dugo izaziva rasprave u naučnim krugovima, jer se pokazalo da mogu imati različite efekte u zavisnosti od konteksta: nekad pomažu, a nekad odmažu. Ova nova otkrića, opisana u dve naučne publikacije, mogla bi da pomognu da se ta dilema razjasni i otvore vrata novim terapijama.

Studija objavljena u časopisu Nature Immunology, koju su vodili istraživači Ludwig Princeton's i postdiplomac Cao Fang, pokazuje da retinoinsku kiselinu proizvode dendritične ćelije (DC), ključne ćelije imunog sistema. Međutim, umesto da „podstaknu napad“ na tumor, pod uticajem retinoinske kiseline one mogu da se promene tako da stvaraju opasnu toleranciju na tumore. Drugim rečima, telo počinje da se ponaša kao da tumor nije ozbiljna pretnja. Ova tolerancija, upozoravaju naučnici, može da smanji efikasnost obećavajućih imunoterapija poznatih kao vakcine dendritičnih ćelija.

Novo KyA33 jedinjenje moglo bi da blokira signalizaciju retinoida

Naučnici su takođe saopštili o formulaciji i prekliničkoj proceni kandidata za lek koji i ćelije raka i dendritične ćelije sprečava da proizvode retinoinsku kiselinu. Jedinjenje, KyA33, ne samo da povećava efikasnost DC vakcina u prekliničkim studijama, već je i perspektivno prepoznata kao nezavisna imunoterapija raka.

Druga studija, nedavno objavljena u časopisu iScience, opisuje racionalni dizajn i preklinički razvoj lekova koji inhibiraju proizvodnju retinoinske kiseline i tako isključuju retinoidnu signalizaciju. Iako su retinoidi poznati naučnicima više od jednog veka, napori da se razviju održivi lekovi za blokiranje njihove signalizacije do sada su naišli na neuspeh. Proces otkrivanja lekova razvijen u ovoj studiji pružio je plan za dizajn KyA33 jedinjenje.

- Uzevši sve u obzir, naši nalazi otkrivaju širok uticaj retinoinske kiseline u slabljenju vitalno važnih imunih odgovora na rak. Istražujući ovaj fenomen, takođe smo rešili dugogodišnji izazov u ​​farmakologiji razvojem bezbednih i selektivnih inhibitora signalizacije retinoinske kiseline i uspostavili preklinički dokaz koncepta za njihovu upotrebu u imunoterapiji raka - naglašavaju naučnici.

Nusproizvod vitamina A može da dovede do „tolerancije“ na tumor]

Retinoinska kiselina nastaje delovanjem enzima ALDH1a3, koji je često pojačano prisutan u ćelijama raka. U određenim podtipovima dendritičnih ćelija uključen je i srodni enzim ALDH1a2.

Ovaj molekul zatim aktivira receptor u jedru ćelije i pokreće lanac signalnih procesa koji menja ekspresiju gena, odnosno način na koji se ćelija „ponaša“.

A dendritične ćelije su posebno važne jer su one, slikovito rečeno, komandni centar imunog sistema. Njihov zadatak je da:

• patroliraju telom
• traže znake infekcije ili raka
• prepoznaju „sumnjive“ ćelije
• aktiviraju T ćelije koje potom napadaju tumor

Zašto vakcine dendritičnih ćelija često ne daju očekivane rezultate

Vakcine protiv raka zasnovane na dendritičnim ćelijama obično se prave tako što se:

• iz krvi pacijenta izdvoje prekursori dendritičnih ćelija
• u laboratoriji uzgajaju i „uče“ da prepoznaju tumor (pomoću tumorskih antigena)
• zatim se vraćaju pacijentu da bi pokrenule snažan imuni odgovor

U teoriji, to bi trebalo da bude snažno oružje protiv raka. Međutim, u praksi se često dešava da efekat bude slabiji nego što se očekuje. Naučnici sada nude moguće objašnjenje.

Ključni problem: tokom proizvodnje vakcine ćelije počinju da stvaraju retinoinsku kiselinu

Istraživači navode da u uslovima koji se standardno koriste za proizvodnju DC vakcina, dendritične ćelije počinju da ekspresuju ALDH1a2 i da proizvode visoke nivoe retinoinske kiseline. To potom:

• usporava sazrevanje dendritičnih ćelija
• slabi njihovu sposobnost da aktiviraju antitumorski imunitet

– Otkrili smo da pod uslovima koji se uobičajeno koriste za proizvodnju DC vakcina, diferencirajuće dendritične ćelije počinju da ekspresuju ALDH1a2, proizvodeći visoke nivoe retinoinske kiseline. Nuklearni signalni put koji aktivira zatim suzbija sazrevanje dendritskih ćelija, smanjujući sposobnost ovih ćelija da pokrenu antitumorski imunitet. Ovaj ranije nepoznati mehanizam verovatno doprinosi suboptimalnom učinku dendritskih ćelija i drugih vakcina protiv raka, što je više puta viđeno u kliničkim ispitivanjima –navode istraživači.

Još jedan problem: retinoinska kiselina „gura“ imunitet u pogrešnom smeru

Da stvar bude gora, retinoinska kiselina koju luče dendritične ćelije može da podstakne razvoj makrofaga koji su manje efikasni od DC ćelija u borbi protiv raka.

Kada se takve ćelije nagomilaju, a dendritične potisnu, rezultat je dodatno slabljenje efekta vakcina dendritičnih ćelija.

(eKlinika.rs)