Genetika može uticati na to da li će osoba razviti demenciju. Oko 1 odsto slučajeva Alchajmerove bolesti u potpunosti je uzrokovano genima, a drugi geni povećavaju rizik od razvoja Alchajmerove bolesti.
Nova studija fokusirana na ulogu gena u Alchajmerovoj bolesti
Genetika može uticati na to da li će osoba razviti demenciju. Oko 1 odsto slučajeva Alchajmerove bolesti u potpunosti je uzrokovano genima, a drugi geni povećavaju rizik od razvoja Alchajmerove bolesti.
Gen APOE utiče na rizik od Alchajmerove bolesti. Jedna varijanta, ili alel, ovog gena, APOEe4, povećava rizik od Alchajmerove bolesti, pri čemu između 40-65 odsto ljudi sa Alchajmerovom bolešću ima najmanje jednu kopiju ovog alela.
– Godine 2018. pokazalo se da su oni sa genom APOEe4 manje sposobni da čiste otpadne proizvode iz mozga i stoga su podložniji stvaranju toksičnih nivoa amiloida i tau proteina, što je obeležje Alchajmerove bolesti. Toksični amiloid i tau protein nemilosrdno uništavaju dalje moždane ćelije, uz napredovanje karakterističnih simptoma Alchajmerove bolesti – kaže dr Emer MacSweeney, izvršni direktor i medicinski direktor u Re:Cognition Health
Sada je tim predvođen istraživačima sa University of Arkansas for Medical Sciences pronašao molekul koji se vezuje za APOEe4 i inhibira njegove štetne efekte. Oni sugerišu da bi to moglo biti osnova za novi tretman za Alchajmerovu bolest sa genetskom osnovom.
Istraživanje je objavljeno u Communications Biology.
Dr MacSweeney, koja nije bila uključena u ovo istraživanje, pozdravila je ovu studiju.
– Ova studija se fokusira na ulogu APOE gena, posebno alela APOEe4, u Alchajmerovoj bolesti i istražuje potencijalnu terapijsku strategiju koristeći male molekule za ciljanje APOEe4. Istraživanje kombinuje studije genetskih asocijacija, istraživanja ćelijskih mehanizama, računarsko modeliranje i eksperimentalnu validaciju – rekla je.
Varijanta gena APOEe4 povezana sa amiloidnim plakovima
Studije su pokazale da APOEe4 ima nekoliko efekata, uključujući poremećaj metabolizma lipida i pokretanje beta-amiloidne patologije. I jedno i drugo mogu povećati rizik od demencije, ali za Alchajmerovu bolest, beta-amiloidna patologija je ključna.
Ova najnovija studija otkrila je da APOEe4 blokira gene odgovorne za autofagiju – razgradnju i recikliranje istrošenih delova ćelije i makromolekula u ćelijama. Ako su ovi geni inhibirani, molekuli kao što je beta-amiloid se nagomilavaju umesto da se recikliraju. Kada se beta-amiloid nakuplja, on formira plakove na nervnim ćelijama i oko njih, za koje se smatra da izazivaju kognitivno oštećenje i druge simptome koji su karakteristični za Alchajmerovu bolest.
Istraživači su koristili in vitro i in vivo modele valjkastih crva (Caenorhabditis elegans) nematoda koji imaju široku primenu u genetskim istraživanjima i miševa.
U molekularnim modelima, prvo su identifikovali mesto na DNK gde se APOEe4 vezuje da inhibira autofagiju. Zatim su istraživali molekule koji bi mogli da blokiraju ovaj region kako bi sprečili vezivanje APOEe4, omogućavajući da se nastavi autofagija beta-amiloida. Jedan molekul – CBA2 – vezao se za stabilan „džepni” region na APOEe4, blokirajući njegovu aktivnost.
– Uzbudljivo je da se vidi napredak u tehnologiji koji može ubrzati otkrivanje terapije. Isto toliko je uzbudljivo da ovo novo najavljeno istraživanje razmatra novu i nedovoljno proučavanu terapijsku metu – APOEe4 i njene akcije u mozgu. Međutim, ovo istraživanje je veoma preliminarno – ono se sprovodi na mišjim i drugim životinjskim modelima Alchajmerove bolesti. Još smo daleko od saznanja da li će ovaj eksperimentalni tretman biti bezbedan i efikasan kod ljudi – kaže dr Heather M. Snyder, potpredsednica za Medicinske i naučne odnose Alchajmerovog udruženja, koja nije bila uključena u ovu studiju.
Molekul inhibira APOEe4 kako bi sprečio nakupljanje amiloida
Jednom kada se molekul veže za stabilni region, inhibira gen, kako je dr MacSweeney objasnila. Ona je dodala da su rezultati ohrabrujući, ali je pozvala na oprez.
– Iako su nalazi pozitivni, potrebno je više istraživanja i testiranja na ljudima da bi se potvrdile potencijalne koristi za Alchajmerovu bolest – dodala je ona.
Potencijalni novi cilj lečenja za one koji su genetski izloženi riziku
Istraživači sugerišu da bi CBA2 mogao da bude osnova lečenja kako bi se izbeglo nakupljanje amiloida kod ljudi sa ovim genom.
– CBA2, identifikovan kao obećavajuće terapeutsko jedinjenje, pokazao je efikasnost u ublažavanju problema povezanih sa APOEe4 i kod crva i kod miševa. Ako se pokaže bezbednim i efikasnim kod ljudi, CBA2 mogao bi da predstavlja ciljani tretman za rešavanje molekularnih i bihevioralnih aspekata Alchajmerove bolesti, posebno za pojedince koji nose alel APOEe4 – rekla je dr Emer MacSweeney. Ona je pozdravila nalaze, rekavši da je „ovo prvi put da je opisano potencijalno jedinjenje koje specifično blokira štetne efekte APOEe4”.
– Ovi rezultati nagoveštavaju nadu, posebno za 25 odsto populacije koja nasledi jednu kopiju APOEe4 gena i, za razliku od pojedinca koji nema APOEe4 gen, ima tri puta veću verovatnoću da će razviti Alchajmerovu bolest između 65-85 godina starosti. A 2-3 procenta populacije koja nasledi dva APOEe4 gena ima 12-15 puta veću verovatnoću da će razviti Alchajmerovu bolest nego opšta populacija – rekla je.
Ovaj optimizam deli i dr Snyder, koja je navela da bi ciljanje na APOEe4 moglo da bude deo višestrukog pristupa lečenju Alchajmerove bolesti.
– Znamo da je osnovna biologija Alchajmerove bolesti složena, i stoga će efikasan tretman verovatno biti kombinovani pristup koji će biti personalizovan za svakog pojedinca – rekla je dr Snyder i dodala:
– Asocijacija za Alchajmerovu bolest predviđa da će u relativno bliskoj budućnosti postojati mnogo odobrenih tretmana koji se bave Alchajmerom na više načina tokom čitavog toka bolesti, i koji se mogu kombinovati u moćne kombinovane terapije koje efikasnije usporavaju, pa čak i zaustavljaju bolest.
