Istraživači sa Univerziteta Alabama u Birminghamu identifikovali su potencijalni novi način za lečenje glioblastoma – jednog od najagresivnijih oblika raka mozga, otpornog na zračenje. Istraživanje, izvedeno na životinjskim modelima i ćelijama čoveka i miša, objavljeno je u Journal of Clinical Investigation, a nalazi studije pokazali su da protein adhezivne ćelijske površine, poznat kao N-cadherin ili N-cad, može da bude ključan u prevazilaženju otpornosti glioblastoma na zračenje.
Ćelije glioblastoma otporne su na zračenje
Glioblastoma je najagresivniji tumor mozga. Čak i uz najbolje operacije, zračenje i hemoterapije, pacijenati mogu, u proseku, da žive manje od dve godine. Iako je zračenje često korišćena terapija za uništavanje ćelija tumora, medicinski eksperti odavno znaju da su neke ćelije u glioblastomu otporne na zračenje, a te preživele ćelije nastavljaju da se reprodukuju i šire se kroz mozak, što dovodi do ponovnog rasta tumora.
Efikasno se umnožavaju i zato su otpornije
Preživele tumorske ćelije imaju svojstva slična matičnim ćelijama i nazivaju se matičnim ćelijama glioma ili GSC. One su urođeno manje osetljive na zračenje od ostatka tumora. Istraživački tim Univerziteta Alabama otkrio je da su otporne GSC lepljivije i udružene su sve zajedno u kolonije, jer imaju povećan nivo proteina N-cad, što povećava njihovu otpornost.
– Prethodne studije otkrile su da se ćelije glioma, otporne na zračenje, ponašaju poput matičnih ćelija. Sporo rastu, ali mogu vrlo efikasno da se umnožavaju, a to su svojstva koja povećavaju njihovu otpornost. Trenutno ne postoje efikasne terapije za ciljanje GSC otpornih na zračenje, pa je dešifrovanje molekularnih puteva, koji leže u osnovi rezistencije, presudno za razvoj novih efikasnih terapija za glioblastom – objasnio je dr Erwin G. Van Meir, profesor na Odeljenju za neurohirurgiju Univerziteta Alabama.
Otkriveno koji protein obezbeđuje otpornost karcinoma
– Naša studija otkriva glavnu ulogu N-cad proteina u uspostavljanju otpornosti na zračenje kod matičnih ćelija glioma miša i čoveka. Takođe, pokazuje da su niži nivoi N-cad proteina povezani sa preživljavanjem pacijenata sa glioblastomom. Direktni prenos N-cad proteina na osetljive matične ćelije glioma učinio ih je otpornim. Sve u svemu, ovi podaci ukazuju da je protein N-cad pokretač otpornosti tumora na zračenje i pruža osnovni dokaz da ciljanje N-cad proteina može da učini tumor osetljivijim na zračenje, što je glavni cilj onkologije – naglasio je dr Satoru Osuka, sa Odeljenja za neurohirurgiju i prvi autor studije.
Glikoprotein klasterin je još jedan važan „igrač“
Naučnci su saopštili da je uočen još jedan“ igrač“ – glikoprotein zvani klasterin, ili skraćeno CLU. CLU se obično luči kao odgovor na stres i reguliše preživljavanje ćelija, igrajući važnu ulogu u signalizaciji anti-apoptoze (programirane ćelijske smrti) kod karcinoma. Prekomerno je izražen kod nekoliko karcinoma, uključujući maligni gliom.
– Naša studija sada otkriva novu ulogu klasterina u otpornosti na matične ćelije glioma i uspostavljaju novi odnos između CLU i delovanja N-cad proteina. Otkrili smo da je protein N-cad snažan pretvarač glikoproteina klasterina u ćelije glioma, čime izaziva antiapoptotično stanje kroz povišenje sekrecije klasterina. Ovo inovativno otkriće pruža novi put za ciljanje signalne ose preživljavanja N-cad proteina iklasterina kako bi se smanjio otpor zračenju u glioblastomu – objasnio je profesor dr Erwin G. Van Meir. Aktivatori glikoproteina klasterina trenutno se analiziraju u kliničkim ispitivanjima, a ova studija daje obrazloženje za njihovo ispitivanje na glioblastom, zajedno sa terapijom zračenja, kako bi se sprečila pojava rezistencije.
Na otornost zračenja utiče i faktor rasta IGF1
Naučni tim je takođe otkrio da je pojačana regulacija N-cad proteina izazvana lučenjem sekrecije IGF1 (a to je faktor rasta sličan insulinu) stimuliše rast mnogih tipova ćelija vezivanjem za njegov receptor na ćelijskoj površini. Studija pokazuje da IGF1 značajno doprinosi otpornosti na zračenje putem N-cad proteina, a terapijsko ciljanje na IGF1 može da bude način za smanjenje dejstva N-cad proteina. U novoj studiji, istraživači su se osvrnuli i na pikropodofilin ili PPP – eksperimentalni lek za rak koji se istražuje u nekoliko kliničkih ispitivanja. To je klinički primenljiv, propustljivi inhibitor IGF1 receptora za krvno-moždanu barijeru. Ometanje receptora, koje ćelije koriste za povezivanje i komunikaciju, mogu da poremete efekte te komunikacije – u ovom slučaju, sposobnost IGF1 da pojača dejstvo N-cad proteina.
Eksperimentalni lek za efikasnu, kombinovanu terapiju
– Klinička ispitivanja sa inhibitorima IGF1 receptora, poput PPP, potencijalno mogu dovesti do efikasne kombinovane terapije za pacijente sa glioblastomom. Prethodna ispitivanja koja su koristila inhibitore IGF1 receptora, kod pacijenata sa glioblastomom, pokazala su sigurnost. Naši pretklinički podaci na miševima pokazuju da kombinacija inhibitora IGF1 receptora i terapije zračenjem izuzetno potiskuje otpornost na zračenja tumora izvedenih iz GSC, pružajući opravdanje za ispitivanje ove kombinacije u novim kliničkim ispitivanjima za pacijente sa glioblastomom – smatra dr Erwin G. Van Meir.
