Rak trogodišnjeg dečaka povukao se posle dve doze eksperimentalne terapije

Trogodišnji dečak sa agresivnim rakom jetre, koji se proširio na pluća i prestao da reaguje na hemioterapiju, posle dve infuzije eksperimentalne CAR T terapije više nije imao vidljive znakove bolesti. Godinu dana nakon lečenja bolest se nije vratila, navodi se u izveštaju objavljenom u medicinskom časopisu The New England Journal of Medicine.

Rezultat je za dete i njegovu porodicu izuzetan. Za medicinu bi mogao da predstavlja važan korak u pokušaju da se CAR T terapija, koja je već promenila lečenje nekih malignih bolesti krvi, uspešnije primeni i protiv solidnih tumora.

Ipak, ovu vest moramo da tumačimo oprezno. Reč je o rezultatu kod samo jednog deteta, uključenog u prvu fazu kliničkog ispitivanja. Potpuno povlačenje bolesti kod jednog pacijenta ne dokazuje da je pronađen lek za rak jetre kod dece, niti da će svako dete odgovoriti na isti način.

Dečak je imao hepatoblastom koji se proširio na pluća

Hepatoblastom je redak maligni tumor jetre koji se najčešće javlja kod male dece. Iako su tumori jetre u dečjem uzrastu retki, hepatoblastom je njihov najčešći oblik.

Prema podacima američkog Nacionalnog instituta za rak, lečenje hepatoblastoma najčešće uključuje hemioterapiju i operaciju kojom se tumor uklanja. U zavisnosti od veličine, položaja i proširenosti tumora, nekada može da bude potrebna i transplantacija jetre.

Kod trogodišnjeg pacijenta opisanog u stručnom radu, tumor u levom režnju jetre u trenutku postavljanja dijagnoze bio je veći od 11 centimetara. Bolest je već bila metastatska i proširila se na pluća.

Dečak je primio tri linije hemioterapije. Operacijom mu je uklonjen primarni tumor jetre, a zatim je dva puta operisan kako bi se odstranile metastaze iz pluća. Uprkos intenzivnom lečenju, bolest se brzo vratila i u plućima se pojavila nova metastaza. Tumor više nije odgovarao na hemioterapiju, navodi Texas Children’s Hospital.

Dete je tada uključeno u CARE studiju, prvo ispitivanje ove eksperimentalne terapije na ljudima.

Šta je CAR T terapija

CAR T terapija predstavlja oblik personalizovane imunoterapije. Iz krvi pacijenta najpre se izdvajaju T limfociti, ćelije imunskog sistema koje učestvuju u prepoznavanju i uništavanju obolelih ćelija.

U laboratoriji se ovi limfociti genetski menjaju kako bi na svojoj površini dobili poseban receptor, poznat kao himerični antigenski receptor ili CAR. Receptor je projektovan da prepozna određenu metu na tumorskoj ćeliji. Izmenjene ćelije zatim se umnožavaju i infuzijom vraćaju pacijentu. Kada pronađu ciljnu oznaku na malignim ćelijama, aktiviraju se i napadaju ih.

CAR T terapije već se koriste u lečenju pojedinih leukemija, limfoma i multiplog mijeloma. Međutim, uspeh protiv solidnih tumora mnogo je teže postići.

Zašto je solidne tumore teže napasti

Ćelije raka krvi dostupnije su T limfocitima jer se nalaze u krvi, koštanoj srži i limfnom sistemu. Kod solidnih tumora, izmenjene ćelije imunskog sistema moraju da stignu do tumora, prodru u njegovu strukturu i ostanu aktivne u sredini koja često potiskuje imunski odgovor.

Potrebno je pronaći i odgovarajuću metu, odnosno molekul koji je obilno prisutan na malignim ćelijama, ali ga nema ili ga ima veoma malo na zdravim ćelijama. Ako meta nije dovoljno specifična, postoji opasnost da izmenjeni T limfociti oštete i zdravo tkivo.

Zbog ovih prepreka CAR T terapije, koje su već promenile lečenje nekih malignih bolesti krvi, još nisu ostvarile isti uspeh kod većine solidnih tumora.

Naučnici su T ćelijama dali preciznu metu

Eksperimentalna terapija primenjena kod trogodišnjeg dečaka bila je usmerena na glipikan-3, skraćeno GPC3. Reč je o proteinu koji se u velikoj meri nalazi na ćelijama hepatoblastoma i nekih drugih malignih tumora jetre. Terapija je proizvedena od sopstvenih T limfocita deteta. Ćelije su genetski izmenjene tako da prepoznaju GPC3 i napadnu ćelije koje na svojoj površini nose ovaj protein.

Istraživači su u terapiju uključili i gene odgovorne za stvaranje interleukina 15 i interleukina 21. Ovi signalni proteini trebalo bi da pomognu CAR T ćelijama da duže opstanu, bolje se umnožavaju i zadrže sposobnost uništavanja tumora.

Ugrađen je i bezbednosni mehanizam, takozvani iCasp9 „prekidač”. Njegova uloga je da omogući lekarima da, u slučaju ozbiljnih komplikacija, pokrenu proces kojim bi se primenjene ćelije uklonile. Detalji o terapiji i dizajnu ispitivanja dostupni su u registru američke Nacionalne medicinske biblioteke ClinicalTrials.gov.

Šta se dogodilo posle prve infuzije

Dečak je prvu infuziju dobio ambulantno i nakon nje tumor se delimično povukao, a nivo AFP-a, pokazatelja aktivnosti hepatoblastoma, počeo je da pada. Dečak je drugu dozu primio osam nedelja kasnije, nakon čega snimci više nisu pokazivali metastaze, već samo ožiljne promene. Znakova bolesti nije bilo ni 12 meseci posle terapije.

Nisu zabeležene ozbiljne sistemske komplikacije

Kod deteta nisu zabeležene toksičnosti koje bi ograničavale primenjenu dozu, niti sindrom oslobađanja citokina, navodi se u saopštenju bolnice Texas Children’s.

Sindrom oslobađanja citokina predstavlja naglu i preteranu aktivaciju imunskog sistema. Može da izazove visoku temperaturu, pad krvnog pritiska, probleme sa disanjem i poremećaj rada više organa, zbog čega predstavlja jedno od poznatih i potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava CAR T terapije.

Lečenje trogodišnjeg pacijenta sprovedeno je ambulantno, bez prijavljene sistemske toksičnosti. To jeste važan podatak, ali iskustvo samo jednog pacijenta nije dovoljno da se utvrdi koliko je nova terapija bezbedna za širu grupu dece.

Potpuni odgovor nije isto što i dokazano izlečenje

Izraz „potpuni odgovor” znači da dostupnim pregledima, snimcima i analizama više ne mogu da se otkriju znaci tumora. To je najbolji mogući neposredni rezultat terapije, ali nije automatski isto što i trajno izlečenje.

Pojedine maligne ćelije mogu da ostanu u organizmu u količini koja se ne može otkriti postojećim metodama. Zbog toga su neophodne redovne kontrole i duže praćenje kako bi se utvrdilo koliko dugo će odgovor trajati.

Činjenica da dete godinu dana nakon terapije nije imalo znakove bolesti izuzetno je ohrabrujuća, naročito zato što je u pitanju bio agresivan, metastatski tumor otporan na hemioterapiju. Ipak, praćenje mora da se nastavi.

Jedan izuzetan rezultat još nije dokaz efikasnosti

CARE studija nalazi se u prvoj fazi kliničkog ispitivanja. Osnovni ciljevi ove faze jesu da se utvrdi da li je nova terapija dovoljno bezbedna za dalje istraživanje, koje neželjene reakcije može da izazove i koja doza može bezbedno da se primeni.

Prva faza ispitivanja nije osmišljena da pruži konačan odgovor o efikasnosti terapije. Za takav zaključak potrebno je lečiti i pratiti znatno veći broj pacijenata.

Istraživači tek treba da utvrde:

• koliko dece će odgovoriti na ovu terapiju
• kod kojih tumora i pacijenata može da bude delotvorna
• koliko dugo odgovor može da traje
• da li tumorske ćelije mogu da izgube GPC3 metu i tako izbegnu napad imunskog sistema
• koja kratkoročna i dugoročna neželjena dejstva mogu da se pojave
• da li se terapija može bezbedno kombinovati sa drugim oblicima lečenja

Zašto je ovaj slučaj ipak važan

Ovaj rezultat ne dokazuje da je pronađen univerzalni lek protiv solidnih tumora. Ne znači ni da hemioterapija i operacija više neće biti potrebne. Dečak je pre eksperimentalne terapije prošao kroz tri linije hemioterapije i nekoliko operacija. Novi postupak se zato za sada može posmatrati kao potencijalna mogućnost za pacijente kod kojih se bolest vratila i prestala da reaguje na standardno lečenje.

Značaj ovog slučaja je u tome što pokazuje da posebno projektovane CAR T ćelije mogu da izazovu potpuni i najmanje godinu dana održan odgovor čak i kod metastatskog solidnog tumora otpornog na hemioterapiju. Za porodicu jednog deteta ovaj rezultat već je promenio čitav svet. Za druge pacijente on predstavlja veliki razlog da se istraživanje nastavi, ali još nije obećanje da će ishod biti isti.

(eKlinika.rs)