Identifikovan metod za razgradnju proteina PD-L1 na površini tumorskih ćelija Foto: Shutterstock
Metod za razgradnju ključnog proteina na površini ćelije raka obezbediće jači imunološki napad na tumore, saopštio je istraživački tim University of California (UCLA) iz Los Anđelesa. Jedan moćan način na koji se ćelije raka brane od imunih ćelija, koje ubijaju tumor, jeste nakupljanje proteina, poznatog kao PD-L1, na njihovoj površini. Sada je tim istraživača sa UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, identifikovao metod za razgradnju proteina PD-L1 na površini tumorskih ćelija, čime tumori postaju „nezaštićeni“ odnosno podložni imunološkom napadu. Ovaj pristup, u kombinaciji sa postojećim terapijama, mogao bi da poboljša odgovore na lečenje metastatskog melanoma i drugih karcinoma, koji su bili otporni na trenutne terapije. Nalazi istraživačkog tima objavljeni su u časopisu Cancer Discovery.
Dr Roger S. Lo, profesor dermatologije i molekularne i medicinske farmakologije na UCLA David Geffen School of Medicine, i tim kolega, prvi put su u njegovoj laboratoriji otkrili da je površina tumorske ćelije PD-L1 destabilizovana ili degradirana proteinom po imenu ITCH. Pretražujući mnoštvo malih molekula u biblioteci National Institutes of Health library istraživači su pronašli i primenili mali molekul, za koji tvrde da je aktivator ITCH proteina. Aktiviranjem ITCH proteina, mali molekul razgrađuje PD-L1 na površini tumorske ćelije, i kada se koristi zajedno sa postojećom terapijom, potiskuje relapse (pojavljivanje novih simptoma ili povratak starih) melanoma na životinjama u laboratoriji.
– Kada se površina ćelija raka razgradi, odnosno smanji akumulacija PD-L1, tada se otvara put T-ćelijama koje ubijaju tumor. Jednom kada se ITCH aktivira, u stanju je da degradira ili destabilizuje PD-L1 površinu tumora. A kada se PD-L1 razgradi, tada je više aktivnih T ćelija koje pomažu da terapije karcinoma bolje funkcionišu – objasnio je dr Lo, čija se laboratorija fokusirala na razvoj terapije usmerene na mutacije, s obzirom na to da uobičajene mutacije raka pokreću progresiju bolesti hiperaktivacijom takozvanog MAPK puta. Terapija usmerena na MAPK put, za pacijente sa metastatskim kožnim melanomom, povezana je sa visokom stopom odgovora. Međutim, bolest se često vraća u procesu koji se zove stečena rezistencija, izazivajući kliničke relapse.
U prethodnom radu istraživačke grupe dr Loa otkriveno je da ćelije melanoma, tretirane ciljanom MAPK terapijom, akumuliraju PD-L1 na svojoj ćelijskoj površini. Na osnovu toga pretpostavili su da, ako pronađu protein čiji je normalan posao da razgradi PD-L1 na površini ćelije, onda imaju prvi trag o tome kako da smanje nivo proteina PD-L1 kod karcinoma lečenih MAPK-ciljanom terapijom.
– Bili smo uzbuđeni zbog ovih saznanja kako bismo pomogli pacijentima sa rakom. Identifikacija malog molekula, koji može da aktivira protein postao je prioritet. PD-L1 se smatra univerzalnim mehanizmom za izbegavanje tumora i stoga bi terapija koja ga degradira mogla potencijalno da ima široku primenu u imuno-onkološkom prostoru. MAPK put je jedan od najneregulisanijih puteva raka, posebno kod agresivnih karcinoma, poput melanoma i karcinoma pankreasa, a ova studija unapređuje naše znanje o tome kako da kombinujemo terapije koje su usmerene na mutacije i imunitet za pacijente sa rakom – naglasio je dr Lo.